Шепетівський район розташований в північно-східній частині Хмельницької області. Він межує з Житомирською, Рівненською, Тернопільською областю.
Шепетівський район був організований в 1922 році, до складу якого входили Шепетівська, Судилківська, Хролинська волості Заславського повіту Волинської губернії. У березні 1923 року було ліквідовано повіти та волості і у Волинській губернії утворено три округи: Шепетівська, Новоград-Волинська і Житомирська.
В Шепетівську округу входило 13 районів (153 сільських ради). 2 вересня 1930 року округи було ліквідовано і утворено серед інших Шепетівський район в межах існуючого раніше (1922 рік), який увійшов до складу Вінницької області. 22 вересня 1937 року Вінницьку область було поділено на дві і утворено Кам’янець-Подільську область, до складу якої увійшов Шепетівський район, що вийшов із складу Вінницької області. З січня 1954 року, у зв’язку з перейменуванням Кам’янець-Подільської області у Хмельницьку, Шепетівський район входить до складу останньої. У 1962 році в результаті скорочення кількості районів був розформований сусідній Грицівський район, а його територія увійшла до складу Шепетівського району.
У 1963 році в ході укрупнення районів області до Шепетівського району були приєднані Полонський і Славутський район і у такому вигляді Шепетівський район проіснував до 1966 року, коли він був розформований і на його базі утворено 3 райони: Полонський, Шепетівський, Славутський.
17 липня 2020 року згідно з Постановою Верховної Ради України № 807-IX від 17 липня 2020 року в рамках адміністративно-територіальної реформи Шепетівський район утворено у новому складі.
До його нього увійшли території колишніх районів: Білогірського, Ізяславського, Полонського, Славутського, Шепетівського, а також міста обласного значення: Нетішин, Славута, Шепетівка.
